【所屬領域】
醫(yī)工材料
【痛點問題】
前列腺癌（prostate cancer, PCa）是男性泌尿生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，近年來我國前列腺癌的發(fā)病率呈現(xiàn)持續(xù)快速增長趨勢。對于已確診的局限性前列腺癌，熒光導航手術（fluorescent guided surgery, FGS）是一種利用熒光標記腫瘤細胞來實時指導外科腫瘤切除手術的新技術。電磁光譜近紅外熒光（near infrared fluorescence, NIR）生物成像技術由于具有最佳特性，而前列腺根治性切除術常用的達芬奇機器人Xi系統(tǒng)具有NIR成像模式，可術中實時定位NIR區(qū)域，為手術切除范圍精準導航提供了硬件基礎。
FDA已批準將NIR探針——吲哚菁綠（indocyanine green, ICG）用于前列腺根治性切除術，起到術中識別前列腺腫瘤組織、腫瘤侵犯的淋巴結和前列腺血管作用。然而，較大的肝臟和胃腸道攝取干擾等不足嚴重限制了其臨床應用，且目前所報道的靶向NIR熒光探針均為化學合成制劑，通過靜脈注射后會引起異源性炎癥反應，且難以透過生物屏障，有必要進一步改良化學熒光制劑的結構和運載途徑。
【成果介紹】
PCa發(fā)病率持續(xù)快速升高，前列腺根治性切除術術中腫瘤邊界判斷困難所致的腫瘤殘留是引起術后PCa復發(fā)和轉移的關鍵原因。該項目在前期系列研究基礎上，首次嘗試利用轉染PSMA配體質粒的293T細胞系制備特異性EVs作為更加安全的高特異性生物載體（PBP-EVs），并搭載高效經(jīng)濟NIR熒光探針S0456，從PCa細胞系和動物移植瘤水平驗證其對PSMA+腫瘤靶向熒光顯影特性、生物安全性及有效性。
（1）噬菌體展示技術 （Phage Display Technology, PDT）
噬菌體展示技術是將一段外源基因插入到噬菌體外殼蛋白結構基因的適當位置，在閱讀框正常且不影響外殼蛋白正常功能的情況下，外源基因會隨著外殼蛋白的表達而表達，從而使多肽或蛋白以融合蛋白的形式展現(xiàn)在噬菌體表面。通過噬菌體展示技術獲得靶向PSMA的特異性的單克隆抗體及其序列，對前列腺癌研究及相關產品開發(fā)具有重要的意義。
（2）細胞外囊泡載體工程化改造及熒光探針搭載技術
EVs作為一類新型藥物載體，具有良好的生物相容性，突破生理屏障的能力，優(yōu)于合成載體的生物分布特征，利用細胞過程進行熒光探針搭載，利用天然細胞內運輸途徑的能力和表面修飾的可能性。但EVs制備難度較大，提取不當可能會導致丟失表面靶向蛋白。然而與本研究團隊有良好合作關系的基礎醫(yī)學院黃波教授實驗平臺有出色的EVs研究基礎，能夠解決上述過程中存在的技術層面問題。
（3）近紅外光下動物活體成像
熒光活體成像需要克服成像過程中面臨的組織吸收、散射及自發(fā)熒光干擾等問題。本研究應用新型近紅外二區(qū)熒光分子S0456，突破了傳統(tǒng)熒光存在很強的組織吸收、散射及自發(fā)熒光干擾等瓶頸，在活體成像中可實現(xiàn)更高的組織穿透深度和空間分辨率。本研究團隊與華中科技大學武漢光電國家研究中心張智紅教授課題組擁有良好的合作關系。張智紅教授課題組對于活體成像相關實驗具有豐富的經(jīng)驗，能夠解決可能出現(xiàn)的相關技術問題。
本項目的研究成果有望快速驅動臨床轉化，通過術前靜脈注射熒光探針打破現(xiàn)有手術視覺瓶頸，實現(xiàn)前列腺切除術中實時、穩(wěn)定、清晰的原發(fā)及轉移腫瘤范圍成像，以指導精準手術切除區(qū)域，最大程度避免腫瘤殘留，減少術后復發(fā)，提高PCa根治治愈率。同時，該技術也能為未來人工智能腫瘤切除手術提供自主腫瘤邊界范圍配準奠定基礎。
圖1 前列腺癌細胞高效攝取PSMA靶向囊泡的驗證
【競爭優(yōu)勢】
目前國內市場上暫無用于機器人或腹腔鏡手術中靶向示蹤前列腺癌的產品，全球范圍內目前僅有一款被FDA批準上市用于卵巢癌示蹤的術中導航熒光探針：Cytalux（pafolacianine）。該探針依靠化學合成，產品造價高且不良反應較多；相比之下，本項目的產品應用靶向囊泡載藥體系，生物相容性更好，組織穿透力和細胞攝取效率更高，且產品造價更低，性價比很高。
【性能指標】
團隊研發(fā)的S0456@PBP-EVs產品同時具有前列腺癌特異性靶向性、良好的生物相容性以及清晰的腫瘤背景比等特性。與其他國內外同業(yè)競品的比較如下：
競品對比 |
產品 |
成本 |
腫瘤背景比 |
生物相容性 |
當前進展 |
S0456@PBP-EVs |
較低 |
1：6.8 |
高 |
臨床前研發(fā) |
ICG |
低 |
無腫瘤特異性 |
較高 |
FDA批準 |
OTL78 |
較高 |
1：5 |
中 |
Ⅱ期臨床 |
Cy-KUE-OA |
較高 |
1：3.8 |
中 |
臨床前 |
【技術成熟度】
【技術成熟度】
原理樣機/驗證。
【應用場景】
該項目旨在應用于機器人輔助腹腔鏡前列腺癌熒光導航根治術領域。隨著人口老齡化，前列腺癌的發(fā)病率逐年上漲，我國2019年發(fā)病率約15萬人，相應的機器人手術需求量也越來越大，2020年機器人輔助腹腔鏡前列腺癌根治術手術量約37,000臺。因此，該項目的市場需求極大。
【市場前景】
世界范圍內，前列腺癌在男性中發(fā)病率第一，且前列腺癌微創(chuàng)手術領域暫無術中應用的前列腺癌特異性熒光對比劑。因此，本產品上市后可以很好的滿足臨床需求并解決實際的臨床問題。銷售渠道及推廣策略方面，本產品可依托現(xiàn)有的同濟醫(yī)院泌尿外科學術影響力及下游相關企業(yè)的營銷網(wǎng)絡在國內進行推廣，實現(xiàn)營業(yè)額的快速上量。還可以通過手術演示及國際學術交流等方式打開國外市場。銷售額方面，據(jù)估算，到2030年全球前列腺癌病人發(fā)病人數(shù)至少有140萬，初步打開國際市場后預計占有40%市場份額，銷售額可達5.6億，極其可觀。同時，本項目的產品使得患者在手術中獲得更多獲益，產生良好的社會效益。總的來說，本項目產品兼具創(chuàng)新性、獨創(chuàng)性和臨床應用性，市場前景廣闊。
【資質榮譽】
本產品的研發(fā)獲得了湖北省科技廳面上項目、同濟醫(yī)院醫(yī)學創(chuàng)新與轉化孵育項目、華中科技大學研究生創(chuàng)新基金項目、國家級大學生創(chuàng)新訓練項目的資助。
【知識產權】
團隊擁有多項自主知識產權。
【合作方式】
專利許可、專利轉讓、作價入股、技術開發(fā)、面談等。
【專家介紹】
王少剛，二級教授，博士后合作導師。華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院泌尿外科科室主任。中華醫(yī)學會泌尿外科學分會常務委員、中國醫(yī)學裝備協(xié)會泌尿外科分會副會長、中國醫(yī)師協(xié)會畢業(yè)后教育泌尿外科專業(yè)委員會副主任委員、中國醫(yī)師協(xié)會機器人分會常務委員、中華醫(yī)學會泌尿外科學分會機器人學組副組長、中華醫(yī)學會泌尿外科學分會微創(chuàng)學組委員、中國老年醫(yī)學學會泌尿外科分會會長、中國抗癌協(xié)會腔鏡與機器人外科分會常委、湖北省醫(yī)學會男科學分會主任委員、湖北省醫(yī)學會泌尿外科分會候任主任委員、武漢市醫(yī)學會機器人與腔鏡外科分會主任委員、湖北省囊泡協(xié)會副理事長、SCI雜志《European Journal of Medical Research》副主編、《Journal of Clinical Medicine》編委。
擅長泌尿系腫瘤及泌尿系結石的微創(chuàng)治療，特別是機器人輔助腹腔鏡、腹腔鏡、經(jīng)皮腎鏡、輸尿管軟鏡等微創(chuàng)手術。完成經(jīng)皮腎鏡碎石取石術過萬例，開創(chuàng)了椎旁阻滯B超引導下經(jīng)皮腎SVOF兩步穿刺法；完成機器人輔助下腹腔鏡前列腺癌根治、腎癌根治、腎部分切、膀胱癌根治等手術數(shù)千例。開發(fā)了國內第一款輸尿管軟鏡少剛鏡，至今售出4萬余支。
先后主持8項國家自然科學基金項目,榮獲國家科學技術進步二等獎、吳階平泌尿外科醫(yī)學獎、中華醫(yī)學會科技進步三等獎、湖北省科技進步一等獎等多項科技獎勵。
【聯(lián)系方式】
CG23031
