新聞網(wǎng)訊 6月16日，《自然》雜志在線發(fā)表了生命學(xué)院、教育部分子生物物理重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室劉劍峰課題組和中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所吳蓓麗研究組、趙強(qiáng)研究組、柳紅研究組、中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所孫飛研究組合作的題為“Structures of human mGlu2 and mGlu7 homo- and heterodimers”的研究論文。此研究突破性地鑒定了mGlu2同源二聚體、mGlu7同源二聚體和mGlu2-mGlu7異源二聚體高分辨率結(jié)構(gòu)和信號(hào)調(diào)控機(jī)制，對(duì)開(kāi)發(fā)特異性靶向異源二聚體藥物具有重要指導(dǎo)意義。
代謝型谷氨酸受體（Metabotropic glutamate receptor, mGlu）和γ-氨基丁酸B型受體（GABAB）都屬于C類G蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptor, GPCR）家族，是人體內(nèi)最重要的神經(jīng)遞質(zhì)受體之一。目前在人體內(nèi)共發(fā)現(xiàn)了8種代謝型谷氨酸受體（mGlu1-8），其功能涉及學(xué)習(xí)、記憶、情緒及疼痛感知等，是阿爾茲海默癥和精神分裂癥等疾病的治療靶點(diǎn)。然而，迄今尚無(wú)靶向這類受體的藥物成功上市，因此其結(jié)構(gòu)與功能研究對(duì)精神神經(jīng)系統(tǒng)疾病的新藥創(chuàng)制具有重要意義。與其它類型的GPCR相比，mGlu和GABAB等C類GPCR具有獨(dú)特的激活機(jī)制。GABAB形成異源二聚體，mGlu不僅可以形成同源二聚體，也可以形成異源二聚體。但是，長(zhǎng)期以來(lái)對(duì)mGlu異源二聚體的調(diào)控機(jī)制并不清楚，限制了以之為靶點(diǎn)的特異性藥物開(kāi)發(fā)。
近日，劉劍峰研究組和中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所吳蓓麗研究組、趙強(qiáng)研究組、柳紅研究組、中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所孫飛研究組，在C類GPCR結(jié)構(gòu)與功能的研究領(lǐng)域取得了重要進(jìn)展。吳蓓麗研究組、趙強(qiáng)研究組、柳紅研究組和孫飛研究組共同解析了mGlu2、mGlu7和mGlu2-mGlu7處于不同狀態(tài)下的三維結(jié)構(gòu)，包括處于非激活態(tài)的mGlu2同源二聚體、mGlu7同源二聚體和mGlu2-mGlu7異源二聚體，處于激活中間態(tài)的mGlu2同源二聚體。劉劍峰課題組通過(guò)對(duì)mGlu2-mGlu7異源二聚體開(kāi)展功能研究，結(jié)合細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、二硫鍵交聯(lián)和熒光共振能量轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)等多種技術(shù)手段，發(fā)現(xiàn)在該異源二聚體中mGlu7對(duì)于異源二聚體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)發(fā)揮主導(dǎo)作用，并闡釋了mGlu2-mGlu7異源二聚體和mGlu7同源二聚體的激活差異。這是首次為mGlu異源二聚化研究提供的結(jié)構(gòu)信息，對(duì)于進(jìn)一步認(rèn)識(shí)該家族受體異源二聚化分子調(diào)控機(jī)理奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。相關(guān)研究論文于倫敦時(shí)間2021年6月16日下午16時(shí)在國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《自然》上在線發(fā)表1。同時(shí)，劉劍峰教授還參與吳蓓麗/趙強(qiáng)課題組的另一篇在《自然》背靠背發(fā)表的工作2。該工作發(fā)現(xiàn)了mGlu2同源二聚體和mGlu4同源二聚體結(jié)合G蛋白也采用非對(duì)稱的激活模式。這個(gè)發(fā)現(xiàn)與劉劍峰教授和張巖教授于4月18日在《自然》雜志在線發(fā)表的GABAB受體異源二聚體非對(duì)稱激活G蛋白具有相似的激活范式3，并證實(shí)C類GPCR二聚體對(duì)G蛋白具有不同于其他家族GPCR的獨(dú)特的結(jié)合模式。三篇論文將于6月24日在《自然》雜志同期正式發(fā)表。
本研究論文的第一作者是中國(guó)科學(xué)院大學(xué)杭州高等研究院博士后杜娟、中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所博士生王德健和林淑玲、華中科技大學(xué)講師許嬋娟以及中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所博士生范宏成和臺(tái)林華。生命學(xué)院劉劍峰和中國(guó)科學(xué)院吳蓓麗、趙強(qiáng)、柳紅、孫飛為共同通訊作者。該項(xiàng)目主要合作者還包括法國(guó)功能基因研究所Pin JP教授、Rondard P教授和中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所周宇研究員等。該研究工作得到了國(guó)家科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)和中國(guó)科學(xué)院等的經(jīng)費(fèi)支持。
全文鏈接：
1.https://www.nature.com/articles/s41586-021-03641-w
2.https://www.nature.com/articles/s41586-021-03495-2
3.https://www.nature.com/articles/s41586-021-03507-1
文章轉(zhuǎn)載，原文鏈接：http://news.hust.edu.cn/info/1002/42119.htm
